A vallási és nemzeti megújhodásnak a reformáczió által világszerte irányelvül kitűzött eszméi, hatalmas főurak pártfogása mellett, igen korán lelkes igehirdetőkre találtak Zemplén vármegyében is.

A vármegye első reformátora Sátoraljaújhely lelkésze, Siklósy Mihály volt, a kit a városnak és Sárospataknak kegyura, Pálóczy Antal főispán 1522-ben nevezett ki ide, s a ki a városban és annak környékén lelkesedéssel hirdette a hitjavítás tanait.

Ugyanilyen szellemben működött a vármegye felső részén, az Ondava folyó mentén levő községekben Fischer András, a ki hitbuzgóságáért mártirságot is szenvedett, mert Katzián János, I. Ferdinánd király felsőmagyarországi főkapitánya, 1527. körül a csicsvai vár börtönébe záratta s ott hosszabb ideig fogva tartotta.

Egy-két évvel a mohácsi vész után még jobban fellendült a hitújítás, a midőn Sztáray Mihály és Kopácsi István sárospataki volt ferenczrendi szerzetesek, rendjükből kilépve, a reformáczió buzgó apostolaivá lettek. Az általuk megindított szellemi mozgalomnak diadalra juttatásában legnagyobb érdemük a hitjavítást pártoló vármegyei hatalmas főuraknak, többek között Drágfy Gáspárnak, a Homonnai Drugetheknek, első sorban pedig a Perényieknek vala.

Perényi Péter, a ki valószínűleg még II. Lajos király életében, Mária királyné udvarában ismerkedett meg a reformáczió eszméivel, 1528 óta szívvel-lélekkel Luther követőihez csatlakozván, Zemplén vármegyében nemcsak családi birtokain, a melyekhez Pálóczy Antal halála után 1527-ben Sátoraljaújhelyt és Sárospatakot is megszerezte, hanem az egri püspökség területén is, mindenütt a reformáczió tanait hirdető lelkészeket alkalmazott.

Hogy a vármegyei protestáns egyházak szervezésében, a reformáczió elterjedése után, évtizedeken át a Luther által hirdetett tanok és elvek voltak az irányadók, kétséget kizáró tények bizonyítják.

Az első szervezkedés az 1530-ban szimbolikus irattá vált ágostai hitvallás alapján történt: a Drágfy Gáspár oltalma alatt 1545-ben Erdődön és az Ecsedi Báthory György engedélyével 1554-ben Óváron, majd ismét 1555-ben Erdődön tartott zsinatokon megjelent lelkészek, közöttük a zempléniek is, az úrvacsorai tant s egyéb hittételeket a lutheri reformáczió felfogása szerint állapították meg.

Tagadhatatlan, hogy különösen a Dévai Bíró Mátyás és a Perényi Gábor kiskorúsága idejében 1550-ben Sátoraljaújhelyben is megfordult Kálmáncsehi Sánta Márton működése következtében, a kálvini irányú reformácziónak is voltak hívei, de az csak a XVI. század második felében, a Perényiek halála után emelkedhetett túlsúlyra.

Tudjuk, hogy Perényi Péter 1540-ben 319az egyik sátoraljaújhelyi prédikátort börtönbe vetteti és úgy igyekszik meggyőzni Dévai hittudományi rendszerének alaptalanságairól. Semmi túlzás sincs Klanicza Márton feljegyzésében, a ki azt állítja, hogy ebben az időben Zemplénben több, mint negyven községnek volt ágostai hitvallású evangélikus egyháza.

A XVI. század későbbi évtizedeinek eseményei már inkább a református vallás elterjedésének kedveztek. Az ágostai és helvét hitvallású lelkészek és egyházak Zemplénben is hosszú ideig egy testületben maradtak és egy egyházmegyét alkottak, a melynek élén, Sárosi Molnár András sátoraljaújhelyi, majd varannai lelkész személyében, még 1609-ben is ágostai hitv. evang. esperes állott, kinek legnagyobb pártfogói Bocskay István és Miklós, valamint Homonnai Drugeth Bálint voltak.

A XVII. században az ellenreformáczió küzdelmessé és viszontagságossá tette a protestáns egyházak helyzetét. A róm. kath. főpapság, az őket pártoló királyok segítségével, mindent megtett régi jogainak visszaszerzésére. Megkezdődtek az egyházak tervszerű zaklatásai a templomfoglalások és a lelkészek üldöztetésével Zemplénben is. A protestánsok erélyesen védekeztek az országgyűléseken, de a visszaélések nagyrésze orvosolatlanul maradt.